Bakgrunnur

Ezetimíb er öflugur og nýr hemill á frásogi kólesteróls [1].

Kólesteról er lípíð sameind og er nauðsynlegt til að byggja upp og viðhalda burðarvirki og vökva himnunnar. Einnig þjónar það sem undanfari D-vítamíns, gallsýra og sterahormóna.

Í aðgreindum Caco-2 frumum sem ræktaðar voru með karótenóíð (1 μM), hamlaði ezetimíb (10 mg/L) karótenóíðflutning með 50% hömlun fyrir ɑ-karótín og β-karótín. Einnig hindraði það flutning β-cryptoxanthins, lycopene og lutein:zeaxanthin (1:1). Á sama tíma hamlaði ezetimíb flutning kólesteróls um 31%. Ezetimíb dró úr tjáningu yfirborðsviðtaka SR-BI, ATP bindandi snældaflutninga, undirfjölskyldu A (ABCA1), Niemann-Pick tegund C1 Like 1 prótein (NPC1L1) og retínóíðsýruviðtaka (RAR)γ, sterólstýrandi frumefni bindandi prótein SREBP -1 og SREBP-2, og lifur X viðtaka (LXR)β [3].

Hjá apolipoprotein E knockout (apoE-/-) músum hamlaði ezetimíb (3 mg/kg) frásog kólesteróls um 90%. Ezetimíb lækkaði kólesteról í plasma, hækkaði HDL gildi og hindrar framgang æðakölkun [1]. Í III. stigs rannsóknum á mönnum lækkaði ezetimíb (10 mg) marktækt magn LDL kólesteróls, heildarkólesteróls og þríglýseríða og hækkaði magn HDL kólesteróls [2].

Heimildir:
[1]. Davis HR Jr, Compton DS, Hoos L, o.fl. Ezetimíb, öflugur kólesteról frásogshemill, hamlar þróun æðakölkun hjá ApoE knockout músum. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2001, 21(12): 2032-2038.
[2]. Clader JW. Uppgötvun ezetimíbs: útsýni utan viðtakans. J Med Chem, 2004, 47(1): 1-9.
[3]. Á meðan A, Dawson HD, Harrison EH. Karótenóíðflutningur minnkar og tjáning lípíðflutningsefna SR-BI, NPC1L1 og ABCA1 minnkar í Caco-2 frumum sem meðhöndlaðar eru með ezetimíbi. J Nutr, 2005, 135(10): 2305-2312.

Lýsing

Ezetimíb (SCH 58235) er öflugur kólesteról frásogshemill. Ezetimíbe er Niemann-Pick C1-líkur1 (NPC1L1) hemill og er öflugur Nrf2 virkjari.

In Vitro

Ezetimíb (Eze) virkar sem öflugur Nrf2 virkjari án þess að valda frumueiturhrifum. Ezetimíb eykur umvirkjun Nrf2, eins og kom í ljós með luciferasa reporter prófi. Ezetimíb stjórnar einnig Nrf2 markgenum, þar á meðal GSTA1, heme oxygenase-1 (HO-1) og Nqo-1 í Hepa1c1c7 og MEF frumum. Ezetimíb stjórnar Nrf2 markgenum í Nrf2+/+ MEF frumum, en þessi örvun er algerlega læst í Nrf2-/- MEF frumum. Samanlagt virkar Ezetimibe sem nýr Nrf2 hvati á ROS-óháðan hátt[1]. Huh7 lifrarfrumur úr mönnum eru formeðhöndlaðar með Ezetimibe (10μM, 1 klst.) og ræktað með palmitínsýru (PA, 0,5 mM, 24 klst.) til að framkalla fituhrörnun í lifur. Meðferð með ezetimíb dregur verulega úr PA-hækkuðum þríglýseríðum (TG), sem er í samræmi við dýrarannsókn okkar. PA meðferð leiddi til um það bil 20% minnkunar á mRNA tjáningu ATG5, ATG6 og ATG7, sem hafði verið aukin með Ezetimibe meðferð. Að auki jók meðferð með ezetimíb marktækt PA-framkallaða minnkun á magni LC3 próteina[2].

MCE hefur ekki sjálfstætt staðfest nákvæmni þessara aðferða. Þau eru eingöngu til viðmiðunar.

Gjöf Ezetimibe (Eze) dregur úr lifrarþyngd músa sem fá metíónín- og kólínskort (MCD) fæði. Þetta er í samræmi við jákvæð áhrif Ezetimibs á fituhrörnun í lifur. Lifrarvefjafræði sýnir áberandi marga stórblöðrufitudropa í músum á MCD mataræði, en Ezetimibe meðferð dregur verulega úr fjölda og stærð þessara dropa. Ennfremur er lifrartrefjun í músum sem fengu MCD mataræði verulega veikt af Ezetimibe [1]. Styrkur blóðfitu og lifur, þ.mt TG, frjálsar fitusýrur (FFA) og heildarkólesteról (TC) eru marktækar lækkaðar hjá OLETF rottum sem fengu Ezetimíbe. Þar að auki sýna OLETF rottur hærra sermisþéttni glúkósa, insúlíns, HOMA-IR, TG, FFA og TC en LETF dýr, sem minnka verulega vegna Ezetimibs. Að auki benti vefjafræðileg greining til þess að OLETF samanburðarrottur sýndu stærri fitudropa í lifrarfrumum en aldurssamsvörun LETO viðmiðunarhópar, sem veikjast með gjöf Ezetimibe[2].

Geymsla

Efnafræðileg uppbygging