Lyfiðtalídómíðvar afturkallað á sjöunda áratugnum vegna þess að það olli hrikalegum göllum hjá nýburum, en á sama tíma var það mikið notað til að meðhöndla MS og önnur blóðkrabbamein og getur, með efnafræðilegum ættingjum sínum, stuðlað að frumueyðingu tveggja sérstakra próteina sem eru meðlimir í fjölskylda hefðbundinna „lyfjalausra“ próteina (umritunarþátta) sem hafa ákveðið sameindamynstur, C2H2 sinkfingurmótíf.

Í nýlegri rannsókn sem birt var í alþjóðlega tímaritinu Science komust vísindamenn frá MIT Boulder Institute og öðrum stofnunum að því að talidomíð og skyld lyf gætu verið upphafspunktur fyrir vísindamenn að þróa nýja tegund krabbameinslyfja sem ætlað er að miða á um það bil 800 umritunarþættir sem deila sama mótífi. Umritunarþættir bindast DNA og samræma tjáningu margra gena, sem oft eru sértæk fyrir sérstakar frumugerðir eða vefi; þessi prótein tengjast mörgum krabbameinum þegar þau fara úrskeiðis, en vísindamenn hafa komist að því að erfitt gæti verið að miða þau við lyfjaþróun vegna þess að umritunarþættir sakna oft staðanna þar sem lyfjasameindir komast í beina snertingu við þær.

Thalidomide og efnafræðilegir ættingjar þess pómalídómíð og lenalidomíð geta óbeint ráðist á skotmörk sín með því að fá prótein sem kallast heila - tveir umritunarþættir sem búa yfir C2H2 ZF: IKZF1 og IKZF3. Cereblon er sérstök sameind sem kallast E3 ubiquitin ligasi og getur merkt tiltekin prótein fyrir niðurbrot í blóðrásarkerfi frumunnar. Í fjarveru thalidomide og ættingja þess, hunsar heili IKZF1 og IKZF3; í návist þeirra stuðlar það að viðurkenningu á þessum umritunarþáttum og merkingu þeirra til vinnslu.

Nýtt hlutverk fyrirþettafornlyf

Erfðamengi mannsins er fær um að kóða um það bil 800 umritunarþætti, eins og IKZF1 og IKZF3, sem geta þolað ákveðnar stökkbreytingar í C2H2 ZF mótífinu; Að bera kennsl á tiltekna þætti sem geta aðstoðað við lyfjaþróun getur hjálpað vísindamönnum að uppgötva hvort aðrir svipaðir umritunarþættir séu næmir fyrir thalidomide-lík lyf. Ef eitthvert thalidomid-líkt lyf var til staðar gátu rannsakendur ákvarðað nákvæma eiginleika C2H2 ZF sem sáust af heila próteini, sem síðan skimaði fyrir getutalídómíð, pómalídómíð og lenalídómíð til að framkalla niðurbrot á 6.572 sértækum C2H2 ZF mótífafbrigðum í frumulíkönum. Að lokum fundu rannsakendur sex prótein sem innihalda C2H2 ZF sem myndu verða viðkvæm fyrir þessum lyfjum, fjögur þeirra voru áður ekki talin vera skotmörk fyrir talidómíð og ættingja þess.

Rannsakendur framkvæmdu síðan starfræna og burðarvirka lýsingu á IKZF1 og IKZF3 til að skilja betur hvernig víxlverkun milli umritunarþáttanna, heila og thalidomíðs þeirra er. Að auki keyrðu þeir einnig 4.661 stökkbreytt tölvulíkön til að sjá hvort hægt væri að spá fyrir um að aðrir umritunarþættir myndu festast við heila í nærveru lyfsins. Rannsakendur gáfu til kynna að hæfilega breytt thalidomid-lík lyf ættu að örva heila til að merkja sértækar ísómyndir C2H2 ZF umritunarþáttarins til að endurnýta það.