Lýsing

Niraparib (MK-4827) er mjög öflugur og aðgengilegur PARP1 og PARP2 hemill til inntöku með IC50 3,8 og 2,1 nM, í sömu röð. Niraparib leiðir til hindrunar á viðgerð á DNA-skemmdum, virkjar frumudauða og sýnir æxlishemjandi virkni.

In Vitro

Niraparib (MK-4827) hamlar PARP-virkni með EC50=4 nM og EC90=45 nM í heilfrumugreiningu. MK-4827 hindrar útbreiðslu krabbameinsfrumna með stökkbreyttu BRCA-1 og BRCA-2 með CC50 á bilinu 10-100 nM. MK-4827 sýnir framúrskarandi PARP 1 og 2 hömlun með IC50=3,8 og 2,1 nM, í sömu röð, og í heilfrumugreiningu[1]. Til að sannreyna að Niraparib (MK-4827) hamli PARP í þessum frumulínum eru A549 og H1299 frumur meðhöndlaðar með 1μM MK-4827 fyrir mismunandi tíma og mældi PARP ensímvirkni með því að nota efnaljómandi próf. Niðurstöðurnar sýna að Niraparib (MK-4827) hamlar PARP innan 15 mínútna frá meðferð og nær um 85% hömlun í A549 frumunum eftir 1 klst. og um 55% hömlun eftir 1 klst. fyrir H1299 frumurnar.

Niraparib (MK-4827) þolist vel og sýnir verkun sem eitt lyf í xenograft líkani af krabbameini sem skortir BRCA-1. Niraparib (MK-4827) þolist vel in vivo og sýnir verkun sem eitt lyf í xenograft líkani af krabbameini sem skortir BRCA-1. Niraparib (MK-4827) einkennist af viðunandi lyfjahvörfum hjá rottum með plasmaúthreinsun 28 (ml/mín.)/kg, mjög mikið dreifingarrúmmál (Vd)_ss=6,9 L/kg), langur lokahelmingunartími (t_1/2=3,4 klst.), og frábært aðgengi, F=65%^[1]. Niraparib (MK-4827) eykur geislunarsvörun p53 stökkbreytts Calu-6 æxlis í báðum tilvikum, þar sem stakur dagskammtur 50 mg/kg er áhrifaríkari en 25 mg/kg gefinn tvisvar á dag^].

Geymsla

Efnafræðileg uppbygging