Lýsing

Lenalidomide (CC-5013) er afleiða af Thalidomide og virkur ónæmisstýriefni til inntöku.Lenalidomide (CC-5013) er bindill úr ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN), og það veldur sértækri ubiquitination og niðurbroti tveggja eitilfrumu umritunarþátta, IKZF1 og IKZF3, með CRBN-CRL4 ubiquitin lígasa.Lenalidomíð (CC-5013) hamlar sérstaklega vexti þroskaðra B-frumu eitlaæxla, þar með talið mergæxla, og örvar losun IL-2 frá T frumum.

Bakgrunnur

Lenalidomíð (einnig þekkt sem CC-5013), afleiða talidomíðs til inntöku, er æxlishemjandi lyf sem sýnir æxlishemjandi virkni með ýmsum aðferðum, þar á meðal virkjun ónæmiskerfis, hömlun á æðamyndun og bein æxlishemjandi áhrif.Það hefur verið mikið rannsakað til að meðhöndla mergæxli og mergæðaheilkenni sem og eitilfrumufjölgunarsjúkdóma, þar með talið langvinnt eitilfrumuhvítblæði (CLL) og eitlaæxli sem ekki er Hodgkin.Samkvæmt nýlegum rannsóknum stuðlar Lnalidomide að og endurheimtir starfsemi ónæmiskerfis hjá CLL sjúklingum með því að framkalla oftjáningu á samörvandi sameindum í hvítblæðiseitilfrumum til að endurheimta húmorsónæmi og framleiðslu immúnóglóbúlína ásamt því að bæta getu T frumna og hvítblæðisfrumna til að mynda taugamót með T. eitilfrumur.

Tilvísun

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia og Segundo Gonzalez.Lenalidomíð og langvarandi eitilfrumuhvítblæði.BioMed Research International 2013.

In Vitro

Lenalidomíð er öflugt til að örva fjölgun T-frumna og IFN-γ og IL-2 framleiðslu.Sýnt hefur verið fram á að lenalidomíð hamlar framleiðslu á bólgueyðandi frumudrepum TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 og hækka framleiðslu á bólgueyðandi cýtókíni IL-10 úr PBMC úr mönnum.Lenalidomíð dregur beint úr framleiðslu IL-6 og einnig með því að hindra víxlverkun mergæxlis (MM) frumna og beinmergsstómfrumna (BMSC), sem eykur frumudauða mergæxlisfrumna[2].Skammtaháð milliverkun við CRBN-DDB1 flókið kemur fram við Thalidomide, Lenalidomide og Pomalidomide, með IC50 gildi upp á ~30μM, ~3μM og ~3μM, í sömu röð, Þessar skertu CRBN tjáningarfrumur (U266-CRBN60 og U266-CRBN75) svara síður en foreldrafrumurnar fyrir áhrifum gegn fjölgun Lenalidomíðs á skammta-svörunarbilinu 0,01 til 10μM[3].Lenalidomíð, thalidomide hliðstæða, virkar sem sameinda lím milli E3 ubiquitin ligasa heila manna og CKIα Sýnt er fram á að framkalla ubiquitination og niðurbrot þessa kínasa, og drepur því væntanlega hvítblæðisfrumur með p53 virkjun.

Eituráhrif Lenalidomide skammta allt að 15, 22,5 og 45 mg/kg með gjöf í bláæð, IP og PO.Takmarkaður af leysni í PBS skömmtunarbúnaðinum okkar, þessir hámarksnánanlegu Lenalidomide skammtar þola vel að undanskildum einum músadauða (af fjórum heildarskammtum) við 15 mg/kg skammt í bláæð.Athyglisvert er að engin önnur eiturverkun sést í rannsókninni við 15 mg/kg (n=3) skammta í bláæð eða 10 mg/kg (n=45) eða við önnur skammtastig í gegnum IV, IP og PO.

Geymsla

Efnafræðileg uppbygging

Tengd líffræðileg gögn

Tengd líffræðileg gögn