Lýsing

Lenalidomide (CC-5013) er afleiða af Thalidomide og virkur ónæmisstýriefni til inntöku. Lenalidomíð (CC-5013) er bindill úr ubiquitin E3 ligase cereblon (CRBN), og það veldur sértækri ubiquitination og niðurbroti tveggja eitilfrumu umritunarþátta, IKZF1 og IKZF3, með CRBN-CRL4 ubiquitin ligasa. Lenalidomíð (CC-5013) hamlar sérstaklega vexti þroskaðra B-frumu eitlaæxla, þar með talið mergæxli, og veldur losun IL-2 frá T frumum.

Bakgrunnur

Lenalidomíð (einnig þekkt sem CC-5013), afleiða talidomíðs til inntöku, er æxlishemjandi lyf sem sýnir æxlishemjandi virkni með margvíslegum aðferðum, þar á meðal virkjun ónæmiskerfis, hömlun á æðamyndun og bein æxlishemjandi áhrif. Það hefur verið mikið rannsakað til að meðhöndla mergæxli og mergæðaheilkenni sem og eitilfrumufjölgunarsjúkdóma, þar með talið langvinnt eitilfrumuhvítblæði (CLL) og eitlaæxli sem ekki er Hodgkin. Samkvæmt nýlegum rannsóknum stuðlar Lnalidomide að og endurheimtir starfsemi ónæmiskerfis hjá CLL sjúklingum með því að framkalla oftjáningu á samörvandi sameindum í hvítblæðiseitilfrumum til að endurheimta húmorónæmi og ímmúnóglóbúlínframleiðslu auk þess að bæta getu T frumna og hvítblæðisfrumna til að mynda taugamót með T eitilfrumur.

Tilvísun

Ana Pilar Gonzalez-Rodriguez, Angel R. Payer, Andrea Acebes-Huerta, Leticia Hergo-Zapico, Monica Villa-Alvarez, Esther Gonzalez-Garcia og Segundo Gonzalez. Lenalidomíð og langvarandi eitilfrumuhvítblæði. BioMed Research International 2013.

In Vitro

Lenalidomíð er öflugt til að örva fjölgun T-frumna og IFN-γ og IL-2 framleiðslu. Sýnt hefur verið fram á að lenalidomíð hamlar framleiðslu á bólgueyðandi frumudrepum TNF-α, IL-1, IL-6, IL-12 og hækka framleiðslu á bólgueyðandi cýtókíni IL-10 úr PBMC úr mönnum. Lenalidomíð dregur úr framleiðslu IL-6 beint og einnig með því að hamla mergæxlisfrumum (MM) og víxlverkun beinmergsstómfrumna (BMSC), sem eykur apoptosis mergæxlisfrumna[2]. Skammtaháð milliverkun við CRBN-DDB1 flókið kemur fram við Thalidomide, Lenalidomide og Pomalidomid, með IC50 gildi upp á ~30μM, ~3μM og ~3μM, í sömu röð, Þessar skertu CRBN tjáningarfrumur (U266-CRBN60 og U266-CRBN75) svara síður en foreldrafrumurnar fyrir áhrifum gegn útbreiðslu Lenalidomíðs á skammta-svörunarbilinu 0,01 til 10μM[3]. Lenalidomíð, thalidomide hliðstæða, virkar sem sameinda lím milli E3 ubiquitin ligasa heila manna og CKIα Sýnt er fram á að hvetja til ubiquitination og niðurbrots þessa kínasa, og drepur því væntanlega hvítblæðisfrumur með p53 virkjun.

Eiturverkanir Lenalidomide skammta allt að 15, 22,5 og 45 mg/kg í bláæð, IP og PO. Takmarkaður af leysni í PBS skömmtunarbúnaðinum okkar, þessir hámarks fáanlegu Lenalidomide skammtar þola vel að undanskildum einum músadauða (af fjórum heildarskammtum) við 15 mg/kg skammt í bláæð. Athyglisvert er að engin önnur eiturverkun sést í rannsókninni við IV skammta sem eru 15 mg/kg (n=3) eða 10 mg/kg (n=45) eða við nein önnur skammtastig í gegnum IV, IP og PO leiðir.

Geymsla

Efnafræðileg uppbygging

Tengd líffræðileg gögn

Tengd líffræðileg gögn