Bakgrunnur

IC50: lágt nanómólar svið til að hindra alla TRK fjölskyldumeðlimi

LOXO-101 er hemill tropomyosin viðtakakínasa (TRK).

TRK fjölskyldan taugatrófínviðtaka og taugatrófínbönd þeirra stjórna taugafrumuvöxtum, aðgreiningu og lifun.

In vitro: Í fyrri rannsókn var LOXO-101 metið með tilliti til hömlunar á kínasa ensímum utan markhóps gegn spjaldi af ekki TRK kínasa í styrk 1.000 nM og styrk ATP í kringum Km. Niðurstöður sýndu að LOXO-101 hafði meira en 50% hömlun fyrir aðeins einn kínasa sem ekki er TRK, sem var TNK2 með IC50 576 nM. Þar að auki voru hvorki viðeigandi hERG-hömlun né langvarandi QT athugun [1].

In vivo: Dýrarannsókn leiddi í ljós að LOXO-101 gat hamlað æxlisvöxt. Athymic naknar mýs sem voru sprautaðar með KM12 frumum voru meðhöndlaðar til inntöku með LOXO-101 daglega í 2 vikur og skammtaháð æxlishemlun kom fram sem benti til getu LOXO-101 til að hamla æxlisvöxt in vivo [1].

Klínísk rannsókn: Stigs stig stigs stigs rannsókn á stigi I skammta hjá sjúklingum með langt gengið fast æxli (ClinicalTrials.gov nr. NCT02122913) var gerð árið 2014 til að meta öryggi og lyfjahvörf LOXO-101. Sjúklingum er skammtað einu sinni eða tvisvar á dag í 28 daga samfellda skammt í stigvaxandi árgöngum. Bráðabirgðaupplýsingar um lyfjahvörf og öryggi benda til þess að frjálst plasmaþéttni LOXO-101 sé í líffræðilega mikilvægum styrk til að hindra TRK krabbamein. Í þessari rannsókn sýndi fyrsti og eini sjúklingurinn TRK-samruna og hraðan klínískan æxlishvarf sem sást við meðferð á LOXO-101 [1].

Tilvísun:
[1] Doebele RC o.fl. Krabbameinsvaldandi NTRK samruni hjá sjúklingi með mjúkvefssarkmein með svörun við Tropomyosin-tengda kínasahemli LOXO-101. Krabbameinsáætlun. 2015 október; 5 (10): 1049-57.

Lýsing

Larotrectinib (LOXO-101) er ATP samkeppnishæfur, sértækur hemill tropomósín-tengdra kínasa (TRK) fjölskylduviðtaka, með lágan 50% nanómólar hamlandi styrk gegn öllum þremur ísóformunum (TRKA, B og C).

Klínísk rannsókn

Efnafræðileg uppbygging